新型血脂调节药——依折麦布

维普资讯 http://www.cqvip.com ８６４·　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２００７年１１月，第２６卷第１１期　［文章编号］１００７—７６６９（２００７）１１－０８６４—０５　新型血脂调节药—依折麦布　熊　祯ｈ一，翟所迪ｈ，陈凤荣岫　（１．北京大学第三医院ａ．药剂科；ｂ．心内科，北京　１０００８３；２．江西中医学院药学系，江西　南昌３３０００６）　［关键词］　高脂血症；药物疗法；依折麦布；总依折麦布；调血脂药　［摘要］　依折麦布是一种具有新型作用机制的调血脂药，能选择性抑制肠道对食物中固醇（胆固醇和植　物固醇）以及胆汁中胆固醇的吸收。该药通过肝肠循环可较长时间维持其药理作用，特殊的代谢途径使　得它与许多药物间有临床意义的相互作用较少。可空腹或与食物同服，一般无需调整剂量。本品单用或　与其他调血脂药联用为常见及难治的血脂异常疾病提供了新的补充疗法，且普遍耐受良好。　［中图分类号］　Ｒ９７２．６　［文献标识码］　Ａ　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｌｉｐｉｄ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　ＸＩＯＮＧ　Ｚｈｅｎ　２　ＺＨＡＩ　Ｓｕｏ－ｄｉｈ．ＣＨＥＮ　Ｆｅｎｇ－ｒｏｎｇ　（　．伍Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｄｅｐａｒｔｅｍｎｔ　ｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｔｈｉｒｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＢＥＩＪＩＮＧ　１０００８３，　Ｃｈｉｎａ；２　Ｆａｃｕｌｔｙ　ｆｏＰｈａｒｍｃｙ，Ｊｉａｎａｘｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｆｏＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｅｎ，Ｎａｎｃｈａｎｇ　ＪＩＡＮＧＸＩ　３３０００６．　Ｃｈｉｎａ）　［ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ］ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ；ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ；ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ；ｔｏｔａｌ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ；ｌｉｐｉｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｉｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｌｉｐｉｄ·ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ｅｎｔｉｒｅｌｙ　ｕｎｉｑｕｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ，　ｗｈｉｃｈ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｌｉａｒｙ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｓｔｅｒｏｌ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏ１）．Ｉｔ　ｃａｎ　ｍａｉｎｔａｉｎ　ｉｔｓ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ａ　ｌｏｎｇ　ｔｉｍｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｈｅｐａｔｏｅｎｔｅｒｌａ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．　Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ａｎｄ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ａｒｅ　ｒａｒｅ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｉｔｓ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｉｔ　ｃａｎ　ｂｅ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｆｏｏｄ，ａｎｄ　ｎｏ　ｄｏｓａｇｅ　ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ　ｉｓ　ｎｅｃｅｓｓａｒｙ　ｉｎ　ｍａｎｙ　ｃａｓｅｓ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｒ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ｌｉｐｉｄ－ａｌｔｅｒｉｎｇ　ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ａ　ｎｅｗ，ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｉｆｃｕｌｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ　ｂｌｏｄ　ｌｉｐｉｄ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｉｓ　ｇｅｎｅｒａｌｌｙ　ｗｅｌｌ　ｔｏｌｅｒａｔｅｄ．　血脂异常的药物治疗在国内现有他汀类、贝　异常疾病中疗效欠佳；（３）现有调血脂药的联合治　特类、树脂类及烟酸类等可供选择，但给药后血　疗在安全有效性方面均不理想。（４）国内外血脂异　脂水平达标率并不理想，这是因为：（１）他汀类剂　常防治指南的治疗目标值不断调低。应运而生的　量加倍疗效仅额外增加６％左右，并会增加病人　依折麦布（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，ＥＺ，商品名：益适纯＠）是　不能耐受的风险；（２）现有药物在一些纯合子血脂　默克与先灵葆雅公司合作研发的新型调血脂药，　【收稿日期】　２００７－０８－１３　【接受日期】　２００７—１０—１０　【作者简介】　熊祯（１９８３－），女，江西人，硕士，主要从事临床药学的研究。　【联系人】翟所迪。Ｐｈｎ：８６－１０－６２０１－７６９１，ｅｘｔ　８５１５。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｉｓｕｏｄｉ＠２６３．ｎｅｔ　维普资讯 http://www.cqvip.com 中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２００７年１１月，第２６卷第１１期　·８６５·　是他汀类药物问世１５　ａ（年）以来首个完全创新　作用机制的调脂药物，该药于２００２年ｌ１月在德　国和美国首次上市。现已通过我国国家食品药品　监督管理局批准上市。　理化性质化学名称：ｌ一（４～氟苯基）一３（Ｒ）一　［３一（４一氟苯基）一３（Ｓ）一羟丙基】一４（Ｓ）一（４一　羟苯基）一２一吖丁啶（氮杂环丁烷）酮；分子式：　Ｃ２４Ｈ２ｌＦ２ＮＯ３；分子质量：４０９．４。呈白色结晶粉　末状，易溶于乙醇、甲醇和丙酮，几乎不溶于水，　熔点为１６３　ｃＣ，常温下稳定，结构式见图ｌ。　０Ｈ　Ｆ　图１依折麦布化学结构式　药理作用　本品是一种新型的口服调血脂药。　“新型”是指其作用机制不同于以往的调血脂药，　如不像他汀类那样竞争性抑制ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶来　减少肝脏中胆固醇的合成，也不像树脂类那样促　进肠道中胆汁酸的排泄来加速胆固醇的转化等。　ＧＡＲＣＩＡ—ＣＡＬＶＯ等…证实它是通过与小肠尤其是　空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Ｎｉｅｍａｎｎ—Ｐｉｃｋ　Ｃｌ—Ｌｉｋｅ　ｌ蛋白（ＮＰＣ１Ｌ１，在肠道吸收固醇的过程　中起关键作用）特异性地结合，选择性抑制肠道　对食物中固醇（胆固醇和植物固醇）以及胆汁中　胆固醇的吸收，达到减少肝脏胆固醇储量和降低　血浆固醇水平的目的，但不影响小肠对三酰甘油　（ＴＧ）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂　溶性维生素Ａ、Ｄ的吸收。　本品通过肝肠循环可较长时间维持其药理作　用ｆ４Ｊ。因其与他汀类作用机制互补，故与他汀类合　用时，调脂效应能得到增强。　药动学　ＥＺ几乎不溶于静脉注射用的水性溶媒，　使它的绝对生物利用度难以测定。　ｌ　吸收　口服后被人体迅速吸收，并在小肠和肝　脏中广泛结合成比原形更具药理活性的主要代谢　产物——依折麦布葡萄糖醛酸苷（ＳＣＨ６０６６３，ＥＺ—　Ｇｌｕ）　。血浆中总依折麦布（原形药物与ＥＺ—Ｇｌｕ　的总和，Ｔ—ＥＺ）的　一为ｌ一３　ｈ，比原形药物短；　ｃ一至少是原形药物的ｌ０倍；原形药物的ＡＵＣ占　Ｔ－ＥＺ的ｌ０％左右【３一。多次给药约１０　ｄ后，原形药　物和Ｔ—ＥＺ的血浆浓度均达到稳态。食物对ｌ０　ｍｇ　本品单次给药的口服生物利用度没有影￣６３ｔ４１。　２蛋白结合率　原形药物和ＥＺ—Ｇｌｕ均与人体内　血浆蛋白高度结合，Ｔ—ＥＺ的平均血浆蛋白结合率　为９３．９％一９４．５％，且不受重度的肾功能不全或　是中度的肝功能不全的影响。　３　代谢ＥＺ芳环上Ｆ原子的引入，使它避开了　细胞色素Ｐ４５０酶（ＣＹＰ）介导的芳环羟基化，因　此受肝药酶影响较小【５Ｉ。和血浆一样，尿中的主要　的代谢产物也是ＥＺ—Ｇｌｕ，约占服药剂量的９％。　单次给药由于血药浓度一时间曲线上出现与肝肠循　环一致的多重峰，无法计算　士Ｂ　。多次给药后，　ＥＺ消除缓慢，ｔ４－ｇ为ｌ６—３ｌ　ｈ【４ｌ。　４排泄［３１　单次服用２０　ｍｇ的本品１０　ｄ后，药物　分别经粪便排泄（７８％）和尿液排泄（１ｌ％）。　５特殊人群药动学　在ｌ０—１８　ａ青少年身上观　察到的药动学特征与成年人相似；６５　ａ以上老年　人Ｔ—ＥＺ的ｃ一和Ａ　ＵＣ均是年轻人的２倍左右，但　用药后低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）的降低和安　全性在两者间无显著差异；种族因素对ＥＺ的药动　学无显著影响；女性Ｔ－ＥＺ的ｃ一和Ａ　ＵＣ比男性高　出近２０％；重度肾功能不全病人和轻度肝功能不　全病人Ｔ－ＥＺ的ＡＵＣ相对于健康人分别增加了５０％　和７０％，但以上差异没有临床意义。　药物相互作用嗍　（１）与他汀类联用未见有临床意　义的药动学相互作用；（２）吉非罗齐（ｇｅｍｆｉｂ—　ｒｏｚｉｌ）和非诺贝特（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）可分别使Ｔ—ＥＺ的　ＡＵＣ显著增加７０％和５０％，然而这种增加的临　床意义不显著；（３）考来烯胺（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）可　显著降低Ｔ－ＥＺ的Ａ　ＵＣ约５５％，联用时调脂效果　可能会因此药动学相互作用而降低；（４）抗酸药和　西咪替丁（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）均不影响本品的生物利用　度；（５）本品与华法林（ｗａｒｆａｒｉｎ）互不影响对方　的药动学，凝血时间在联用后与华法林单用时无　显著差异；（６）ＥＺ给药可使健康志愿者环孢素　（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）的ＡＵＣ０抽比环孢素单用时稍有增加　（约ｌ５％），服用环孢素的肾移植病人Ｔ－ＥＺ的　Ａ　Ｕ　抽是健康人的３．４倍。另外，ＥＺ与ＣＹＰ和　Ｎ一乙酰转移酶的底物『如咖啡因（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、右美　沙芬（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、咪达唑仑（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、　氨苯砜（ｄａｐｓｏｎｅ）等１以及地高辛（ｄｉｇｏｘｉｎ）、口　维普资讯 http://www.cqvip.com ８６６·　中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２００７年１１月，第２６卷第１１期　服避孕药【炔雌醇（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏ１）１、格列吡嗪　（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）等药物联合应用时，未发现有临床意义　的药动学相互作用。　临床评价　病人入选，他们均已接受４０　ｍｇ·ｄ　的他汀类（阿　托伐他汀或辛伐他汀）治疗，其中一半同时接受　了ＬＤＬ去除疗法。研究表明：本品与４０　ｍｇ·ｄ　和　８０　ｍｇ·ｄ　的他汀类联用时，降低病人ＬＤＬ—Ｃ的效　ＤＵＪＯＶＮＥ和ＫＮＯＰＰ　果明显优于８０　ｍｇ·ｄ　的他汀类单用（２Ｏ．７％ｖｓ　６．７％；Ｐ＝０．００７）。本品与８０　ｍｇ·ｄ　的他汀类联　１　原发性高胆固醇血症等【６＿　开展的２项多中心、随机、双盲、安慰剂对　照、为期１２　ｗｋ的试验中，１　７１９名ＬＤＬ－Ｃ为３－３８～　用与８０　ｍｇ·ｄ　的他汀类单用相比，可使ＬＤＬ—Ｃ额　６．５０　ｍｍｏｌ·Ｌ　（１３０～２５０　ｍｇ·ｄＬ。），ＴＧ　３．９６　ｍｍｏｌ·　Ｌ　（￣＜３５０　ｍｇ·ｄＬ　）的病人按３：１服用１０　ｍｇ·ｄ　的本品或安慰剂。与安慰剂相比，本品可显著降　低病人的ＬＤＬＣ（一１６．９％ｖｓ＋Ｏ．４％，一１７．７％ｖｓ　＋Ｏ．８％）、ＴＧ、载脂蛋白Ｂ（Ａｐｏ　Ｂ）和总胆固醇　（ＴＣ），并增加高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ—Ｃ）　（＋１．３％ｖｓ一１．６％，＋１．０％ｖｓ－１．３％，Ｐ＜０．０１）。　４项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期　１２　ｗｋ的试验中ｌ　川，２　３８２名ＬＤＬ．Ｃ为３．７７—　６．５０　ｍｍｏｌ·Ｌ　（１４５～２５０　ｍｇ·ｄＬ　），ＴＧ￣＜３．９６　ｍｍｏｌ·　Ｌ　（３５０　ｍｇ·ｄＬ　）的病人接受了以下治疗方案：　安慰剂或本品单用、多个剂量的某种他汀类单用　及本品与多个剂量的某种他汀类联用。与他汀类　单用相比，联合用药使ＬＤＬ—Ｃ额外下降的百分率　分别为：ｌ３．８％【辛伐他汀（ｓｉｍｖ　ａｓｔａｔｉｎ）】、１２．１％　【阿托伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）］、１３。４％［普伐他汀　（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）】和ｌ４．３％【洛伐他汀（１ｏｖａｓｔａｔｉｎ）】　（Ｐ＜０．０１）。除普伐他汀与本品联用对ＨＤＬ—Ｃ水平　的作用不显著外，药物联用对ＨＤＬ—Ｃ、ＴＧ等的调　节作用均比分别单用更显著。本品与最小剂量　（１０　ｍｇ·ｄ－１）的他汀类联用降低ＬＤＬ—Ｃ的作用优于　大剂量单独应用他汀类，且联合用药的病人ＬＤＬ－Ｃ　降低程度与他汀类的种类和剂量无关。　７６９名已接受他汀类治疗的病人参与的一项随　机、双盲、安慰剂对照、为期８　ｗｋ的Ａｄｄ—ＯＮ研　究　中：血脂水平的变化在加用本品和加用安慰剂　后比较分别为：ＬＤＬ．Ｃ：一２５．１％ｖｓ一３．７％（Ｐ＜　０．００１），ＨＤＬ—Ｃ：＋２．７％ｖｓ＋１．０％（Ｐ＜０．０５），　ＴＧ：一１４．０％ｖｓ一２．９％（Ｐ＜０．００１）。在接受他汀　类治疗未达到美国国家成人胆固醇教育计划Ⅱ　（ＮＣＥＰ　ＡＴＰＩＩ）指定的ＬＤＬ—Ｃ目标的病人中，加　用本品和加用安慰剂的达标率分别为７１．５％和　１８．９％（Ｐ＜０．００１）。加用本品后降低ＬＤＬ—Ｃ的效　果在各类他汀间相近。　２纯合子家族性高胆固醇血症（ＨｏＦＨ）　ＧＡＧＮＥ　等　进行的一项多中心、随机、双盲、为期１２　ｗｋ　的试验中，５Ｏ位经临床或基因型诊断为ＨｏＦＨ的　外降低２Ｏ．５％（Ｐ＝０．０００　１）。８０　ｍｇ·ｄ一的他汀类　单用组中ＬＤＬ．Ｃ降低百分率在１５％以上的人只占　总人数的ｌ８％，而药物联用组则有５８％（Ｐ：　０．００１）。可见本品与他汀类合用可以使ＨｏＦＨ病人　的ＬＤＬ—Ｃ有更多的降低。不论病人是否接受ＬＤＬ　去除疗法，是服用阿托伐他汀还是辛伐他汀，本　品降低ＬＤＬ—Ｃ的效果无显著差异。　３纯合子谷固醇血症ＳＡＬＥＮ等『Ｊ４Ｉ进行了一项多　中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期８　ｗｋ的　试验，在３７位病人（血浆谷固醇水平＞０．１２　ｍｍｏｌ·　Ｌ～，正常范围＜２３．９　Ｉ￣ｍｏｌ·Ｌ　）中：与安慰剂相　比，本品可显著并持续地降低血浆谷固醇和油菜　甾醇浓度，组间差异分别为２５．０％（Ｐ＜０．００１）　和２７．５％（Ｐ＜０．００１）。这种治疗效果与病人的谷　固醇基线水平、合并用药（胆酸螯合剂或他汀类）　等情况无关。同时本品组总固醇（包含胆固醇与　植物固醇）和Ａｐｏ—Ｂ水平的下降也能被检测到，　组间差异分别为ｌ２．４％和ｌ５．８％（Ｐ＜０．０５）。此　项研究证实了本品可以像抑制肠道对胆固醇吸收　那样，抑制其对植物固醇的吸收。　４混合性高脂血症ＦＡＲＮＩＥＲ等ｌｌ５　在一项多中　心、随机、双盲、安慰剂对照、为期１２　ｗｋ的试　验中，将６２５名混合性高脂血症病人按１：３：３：３　分成了４个治疗组：安慰剂组、本品组、１６０　ｍｇ·ｄ。。　的非诺贝特组及１６０　ｍｇ·ｄ　的非诺贝特与本品联　用组。联合治疗可使ＬＤＬ—Ｃ降低２Ｏ．４％，ＴＧ降低　４４．０％，ＨＤＬ—Ｃ升高１９，０％，较其他治疗组显著　（Ｐ＜０．００１）。继而一项为期４８　ｗｋ的研究【　：非诺　贝特单用组和联合治疗组的病人继续他们的治疗　方案，而安慰剂组和本品单用组则分别改换成非诺　贝特单用和联合治疗。联合治疗与非诺贝特单用　比较，能使ＬＤＬ—Ｃ降低得更多（２２．０％ｖｓ　８．６％，　Ｐ＜０．００１）。且联合治疗组的ＴＧ、ＨＤＬ—Ｃ和ＴＣ等　血脂水平也有更显著的改善。　５冠心病　ＦＡＲＮＩＥＲ等【ｌ　】开展的一项随机、双　盲、安慰剂对照、为期６　ｗｋ的Ａｄｄ—ＯＮ研究中，以　３７２例合并冠心病的高胆固醇血症病人为对象，在　维普资讯 http://www.cqvip.com 中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２００７年１　１月，第２６卷第１　１期　．８６７．　其接受辛伐他汀（１０　ｍｇ·ｄ　或２０　ｍｇ·ｄ　）治疗的　过程中，加用本品或安慰剂。试验结束时，ＬＤＬ．Ｃ　降到１００　ｍｇ·ｄＬ　（ＮＣＥＰ　ＡＴＰⅢ指定的ＬＤＬ．Ｃ治　疗目标值）以下的病人比例在加服本品和加服安　慰剂问比较为７４．３％ＶＳ　１６．７％（Ｐ≤０．００１），其　下降百分率则为２５．２％ＶＳ　０．９％（Ｐ≤０．００１）。　可见本品与辛伐他汀合用可以帮助这类高危人群　女，本品尚无用于此类人群的数据。　注意事项不推荐１０　ａ以下的儿童、中度或是严　重肝功能不全病人使用本品，除非有临床证据。　本品仅有与非诺贝特联合应用的临床试验，故不　推荐与其他贝特类联用。如果病人接受本品与非　诺贝特联合治疗时怀疑出现胆石症，则需对其胆　囊功能进行检测，并考虑改用其他调脂治疗。因　的ＬＤＬ—Ｃ达到血脂异常防治指南的治疗目标值。　安全性　澳大利亚药物不良反应咨询委员会　（ＡＤＲＡＣ）关注的不良反应如下：　ｌ　肌肉损害『ｌ　１４４份与其相关的不良反应报告　中，有４４例病人出现肌痛、肌肉痛性痉挛、无力　以及血清肌酸激酶（ＣＫ）的升高等。２ｌ例有他汀　类药物导致肌肉病症或是ＣＫ升高的病史，５例同　时接受了他汀类药物的治疗。　２肝脏功能异常ｌｌ９１　９７份与其相关的不良反应　报告中，有７例出现肝脏不良反应，其中３例转　氨酶轻度升高，３例转氨酶严重升高，ｌ例信息不　详。　３过敏反应９７份与其相关的不良反应报告中，　有ｌ８份皮疹与荨麻疹，５份红斑和２份血管性水　肿的报告。另有ｌ例５ｌ　ａ男性肌痛病人在单用本　品治疗３　ｗｋ后也出现了过敏反应，此人有服用他　汀类致严重ＣＫ升高病史。　４胰腺事件［２ｏ１　收到的４１４份由药物导致的胰腺　炎报告中，有ｌＯ例与本品相关。　５抑郁　】　２６５份与其相关的不良反应报告中，　有ｌ２例６Ｏ～８２　ａ病人出现抑郁（９例）或是情绪　低落（３例），本品是唯一可疑药物，发生率略高　于其他调血脂药。　上市后所报告的不良反应还有：关节痛、横　纹肌溶解症（罕见）；血小板减少（少见）；胆石　病、胆囊炎等，但缺乏因果关系评价。　本品普遍耐受良好，据报道大多与其相关的　不良事件的发生率与安慰剂相似，起因于不良事　件的停药率与安慰剂亦相似。　用法用量本品推荐剂量为１０　ｍｇ·ｄ～，可在一日　内任何时间服药，不受食物影响。能与他汀类或　非诺贝特同一时间服用，服用时请参考这些药物　的说明书。病人在接受本品治疗的过程中，应坚　持标准的低脂饮食。　禁忌证　对本品过敏者；活动性肝病或原因不明　的血清转氨酶持续升高的病人禁止将本品与他汀　类联用；所有他汀类被禁止用于怀孕及哺乳期妇　能降低本品的ＡＵＣ，故应在服用考来烯胺２　ｈ前　或４　ｈ后服用本品。使用环孢素期间应谨慎使用本　品，并监测环孢素浓度。与华法林合用时，应适　当监测国际标准化比值（ＩＮＲ）。如被诊断或怀疑　为肌病时，应立即停用本品及正在联用的药物。　使用本品治疗或准备与他汀类联用时应监测其肝　功能。若使用过程中出现类似肝炎、胰腺炎和异　常出血的症状，应及时就医。个别老年病人在本　品治疗的早期阶段可发生抑郁，建议医师密切监　护［２Ｏｌ。　本品单用可治疗轻中度原发性高胆固醇血症，　与他汀类联用能更显著地改善血脂水平，为原发　性高胆固醇血症病人提供了一个更好的治疗选择。　对于ＨｏＦＨ病人来说，因其ＬＤＬ受体缺陷，他汀　类的作用受到限制，而本品不通过ＬＤＬ受体起作　用，故有望成为治疗这些高危人群新的补充疗法。　纯合子谷固醇血症病人接受现有治疗后效果欠佳，　而临床研究证实本品对此症有确切的疗效。另外　本品与非诺贝特联用为混合性高脂血症病人也提　供了一条改善血脂的新途径。　［参考文献］　［１］　ＧＡＲＣＩＡ—ＣＡＬＶ０　Ｍ，ＬＩＳＮＯＣＫ　Ｊ，ＢＵＬＬ　ＨＧ，ｅｔ　ｏ１．Ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｉｓ　Ｎｉｅｍａｎｎ—Ｐｉｃｋ　Ｃｌ—Ｌｉｋｅ　ｌ（ＮＰＣｌＬＩ）【Ｊ】．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００５，１０２（２３）：８１３２－８ｌ３７．　［２］　ｖａｎ　ＨＥＥＫ　Ｍ，ＦＡＲＬＥＹ　Ｃ，Ｃ０ＭＰＴ０Ｎ　ＤＳ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｆｏ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＳＣＨ５８２３５，ａｎｄ　ｉｔｓ　ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ，ＳＣＨ６０６６３［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，１２９（８）：１７４８－１７５４．　［３］ＰＡＴＲＩＣＫ　ＪＥ，ＫＯＳＯＧＬＯＵ　Ｔ，ＳＴＡＵＢＥＲ　ＫＬ，ｅｔ　ｏ１．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｆｏ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ们．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏｓ。２００２。３０（４）：４３０－　４３７．　［４］　ＫＯＳＯＧＬＯＵ　Ｔ，ＳＴＡＴＫＥＶＩＣＨ　Ｐ，ＪＯＨＮＳＯＮ—ＬＥＶＯＮＡＳ　ＡＯ，ｅｔ　ｏ１．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ。ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｊｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００５，４４（５）：４６７—　４９４．　［５］ＰＡＲＫ　ＢＫ。ＫＩｒｒＩ１ＥＲＩＮＧＨＡＭ　ＮＩＬ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｆｏ　ｌｆｕｏｒｉｎｅ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　维普资讯 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中国新药与临床杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｌｉｎ　Ｒｅｍ），２００７年ｌ１月，第２６卷　第ｌｌ期　ｏｎ　ｄｒｕｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉ—　［１３］ＧＡＧＮＥ　Ｃ，ＧＡＵＤＥＴ　Ｄ，ＢＲＵＣＫＥＲＴ　Ｅ．ｅｔⅡｆ．Ｅｆｉｃａｃｖ　ａｎｄ　ｆｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｒ　ｓｉｍｖａｓｔａ—　ｏｎｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｖ，１９９４，２６（３）：６０５—６４３．　［６］ＤＵＪＯＶＮＥ　ＣＡ，ＥＴＴＩＮＧＥＲ　ＭＰ，ＭｃＮＥＥＲ　ＪＦ．ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｎｅｗ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—　ｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２ｏ０２，ｌ０５（２１）：２４６９—２４７５．　［１４］ＳＡＬＥＮ　Ｇ，ｖｏｎ　ＢＥＲＧＭＡＮＮ　Ｋ，ＬＵＴＪＯＨＡＮＮ　Ｄ．ｅｔ　ｏ１．Ｅｚｅｔ—　ｉｍｉｂｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｐｌａｓｍａ　ｐｌａｎｔ　ｓｔｅｒｏｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００２，９Ｏ（１０）：１０９２—１０９７．　［７］ＫＮＯＰＰ　ＲＨ，ＧＩＴｒＥＲ　Ｈ，ＴＲＵＩ１Ｔｒ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，　ａ　ｎｅｗ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ　ｐｌａｓｍａ　ｌｉｐｉｄｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（８）：９６６—９７　１．　［１５］ＦＡＲＮＩＥＲ　Ｍ，ＦＲＥＥＭＡＮ　ＭＷ，ＭＡＣＤＯＮＥＬＬ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｖ　ｆａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｗｉｔｈ　ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００３，２４　（８）：７２９—７４１．　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉｘｅｄ　ｈｙｐｅｒｈｐｉｄａｅｍｉａ［Ｊ１．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００５，　２６（９）：８９７—９０５．　［８］ＤＡＶＩＤＳＯＮ　ＭＨ，ＭｃＧＡＲＲＹ　Ｔ，ＢＥＴＴＩＳ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　［１６］ＭＣＫＥＮＮＥＹ　ＪＭ，ＦＡＲＮＩＥＲ　Ｍ，ＢＡＹＳ　ＨＥ，ｅｔ　ａ１．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｉｃａｃｙ　ｏｆｆ　ｌｏｎｇ·ｔｅｒｍ　ｃｏ—ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ　ａｎｄ　ｅｚｅｔ—　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ１．Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００２，４Ｏ（１２）：　２ｌ２５－２ｌ３４．　ｉｍｉｂｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉｘｅｄ　ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ［］．Ｊ　ｊＡｍ　Ｃｏｌｌ　Ｃａｒｄｉｏ．　２００６，４７（８）：１５８４—１５８７．　［９］　ＢＡＬＬＡＮＴＹＮＥ　ＣＭ，ＨＯＵＲＩ　Ｊ，　ＮＯＴＡＲＢＡＲＴＯＬＯ　Ａ，　ｅｔ　ａ１．　Ｅｆｌｆｅｃｔ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　６２８　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎ—　［１７］ＦＡＲＮＩＥＲ　Ｍ，ＶＯＬＰＥ　Ｍ，ＭＡＳＳＡＡＤ　Ｒ，ｅｔ　ｏ１．ＥＦＦｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏ—　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｗｉｔｈ　ｏｎ·ｇｏｉｎｇ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｎ　ＬＤＬ—Ｃ　ｇｏａｌ　ａｔｔａｉｎｍｅｎｔ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｅｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ　ｔｉｒｌ［ａＪ】．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０７（１９）：　２４０９－２４１５．　ｃｏｍｏｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ［］．Ｉｎｔｊ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５，１０２（２）：３２７－　３３２．　［１Ｏ］ＭＥＬＡＮＩ　Ｌ，ＭＩＬＬＳ　Ｒ，ＨＡＳＳＭＡＮ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｅｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—　［１８］ＴＯＰＬＩＳＳ　Ｄ，ＫＯＴＳＩＲＩＬＯＳ　Ｖ，ＩＳＡＡＣＳ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ａｎｄ　ｍｕｓｃｌｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ａｕｓｔ　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅａｃｔ　Ｂｕｌｌ，２００５，２４（４）：　ｌ５．　ｂｌｉｎｄｔｉｒｌ［ａＪ］．ＥｕｒＨｅａｒｔ　Ｊ，２００３，２４（８）：７１７－７２８．　［１１］ＫＥＲＺＮＥＲ　Ｂ，ＣＯＲＢＥＬＬＩ　Ｊ，Ｓｈａｒｐ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｆｅｔｙ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｃｈ—　［１９］刘治军，刘　瑶，傅得兴．新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝　的不良反应［Ｊ１．药物不良反应杂志，２００５，７（６）：４６６－４６８．　［２Ｏ］ＴＯＰＬＩＳＳ　Ｄ，ＧＯＬＤ　Ｍ，Ｋ　ｒＳＩＲＩＬＯＳ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｄｒｕｇ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｕｓｔ　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅａｃｔ　Ｂｕｌｌ，２００６，２５（６）：２２．　［２１］ＴＯＰＬＩＳＳ　Ｄ，ＧＯＬＤ　Ｍ，Ｋ　ｒＳＩＲＩＬＯＳ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｅｚｅｔｉｍｉｅ　ａｂｎｄ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ａ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｓｉｇｎａｌ［Ｊ１．Ａｕｓｔ　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅａｃｔ　Ｂｕｌｌ，２００６，　２５（５）：ｌ９．　ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ６ｉｎｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，９１（４）：４１８—４２４．　［１２］ＧＡＧＮＥ　Ｃ，ＢＡＹＳ　ＨＥ，ＷＥＩＳＳ　ＳＲ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｆｅｔｙ　ｏｆ　ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ａｄｄｅｄ　ｔｏ　ｏｎｇｏｉｎｇ　ｓｔａｔｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏ１．２００２．９Ｏ　（１Ｏ）：ｌ０８４－１０９１．　［文章编号］１００７—７６６９（２００７）１１－０８６８—０５　转移性结肠癌药物治疗的研究进展　张信平　（襄樊市第一人民医院，湖北襄樊４４１０００）　［关键词］　结肠肿瘤；肿瘤转移；氟尿嘧啶；药物疗法；奥沙利铂；伊立替康；贝伐掌珠抗　［摘要］　已有转移灶的转移性结肠癌（ＣＲＣ）病人的５年生存率小于１０％。接受氟尿嘧啶（ＦＵ）／亚叶　酸（ＬＶ）治疗的中位生存期大约为１２　ｎｏ。以ＦＵ／ＬＶ为基础制剂，联合不同抗肿瘤药物（奥沙利铂、伊　立替康、卡培他滨、贝伐单珠抗）的新联合疗法对晚期结肠癌的疗效、中位生存期、生活质量等在不同　程度上有所改善和提高。本文就转移结肠癌的治疗进展作一综述。　［中图分类号］　Ｒ９７９．１　【收稿日期】　２００７－０４－１６　［文献标识码］　Ａ　【接受日期】　２００７—１０—０３　【作者简介】　张信平（１９６３一），男，湖北人，副主任药师，主要从事医院药学工作。　【联系人】张信平。Ｐｈｎ：８６—１３７９７７１１３１７