(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104177233 A(43)申请公布日 2014.12.03
(21)申请号 201410457250.8(22)申请日 2014.09.10
(71)申请人湖南湘易康制药有限公司
地址410331 湖南省益阳市大通湖区(72)发明人帅放文 章家伟 王向峰(51)Int.Cl.
C07C 39/06(2006.01)C07C 37/06(2006.01)B01J 23/78(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
一种麝香草酚的合成方法(57)摘要
本发明公开了一种麝香草酚的合成方法，具体是以薄荷酮为原料，在活性炭负载的Ni/Na2SiO3催化剂作用下，脱氢一步生产麝香草酚。该方法反应条件下所得副产物与产品之间易于分离降低了产品的生产成本，无需昂贵的催化剂，而且反应时间较短，对环境友好。
CN 104177233 A CN 104177233 A
权 利 要 求 书
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1.一种麝香草酚的生产方法，包括了原料包含将原料、载气和催化剂在反应容器内催化反应得成品麝香草酚的步骤，其特征在于，以薄荷醇为原料，经气化得到薄荷醇气体，在载气的输送下，与活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂发生脱氢反应，经冷凝、纯化即得到麝香草酚。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应底物薄荷醇气体的进料速度为0.1-0.6ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该反应是以氮气作为载气，进气流速为18-30ml/min，反应体系内温度在547-661K之间。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂由活性炭、硝酸镍、硅酸钠制成，三者之间的质量比为硝酸镍: 18~25份、硅酸钠: 3~7份、活性炭:72~75份。
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说 明 书
一种麝香草酚的合成方法
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技术领域
[0001]
本发明涉及一种原料药麝香草酚的合成方法，属于生物医药领域。
背景技术
麝香草酚又称之为麝香草脑、百里香酚，化学名5-甲基-2-异丙基苯酚。麝香草酚具有较强的杀菌作用，杀菌能力比苯酚强，且毒性低，对口腔黏膜有杀菌、杀真菌作用对龋齿腔有防腐、局麻作用，用于口腔、咽喉的消毒杀菌、皮肤癣菌病、放射菌病及耳炎。能促进气管纤毛运动，有利于气管粘液的分泌，易起祛痰作用，再加有杀菌作用，故可用于治疗气管炎、百日咳等。有很强的杀螨作用，1%溶液半小时死亡率100%，0.03%的溶液24h杀灭100%。亦可用作驱蛔虫剂。麝香草酚0．05%～0．2%溶液有较强的杀原头蚴作用，可在5～10min内达到100%杀死原头蚴的效果，作用迅速可靠，毒性小。[0003] 随着以麝香草酚为原料开发的产品范围的扩大，麝香草酚的需求量也将越来越大。我国麝香草酚主要来源是从百里香油、牛至油、罗勒油等中提取或者进口。由于从植物中提取麝香草酚的生产成本高，且过程需要用到大量的酸、碱溶液，对环境压力大，因此，化学合成麝香草酚有着很大的市场空间。[0004] 目前，麝香草酚的化学合成方法主要有以下几种：
以香茅醇为原料，先催化闭环生成异胡薄荷醇，在催化脱氢生成麝香草酚。该法工艺简单，且麝香草酚的产率高，但其所用的脱氢催化剂的制备过程复杂，催化剂使用寿命短。[0005] α-蒎烯经过催化氧化可得到马鞭草酮，再经过催化裂解得到麝香草酚，此法合成麝香草酚的产率低，且过程需要用十氢萘或其它非极性大体积有机物作为溶剂，尽管溶剂可以回收再用,但对环境仍有一定污染。
[0006] 在国外, 报道合成麝香草酚方法的文献较多, 主要是采用间甲酚和2-卤丙烷、丙烯或异丙醇等含有异丙基的物质为原料, 进行傅氏烷基化反应的合成法. 在20 世纪80年代以前, 此法主要以丙烯为烷基化试剂, 要求在高压条件下进行, 且易生成异构体及多烷基酚类, 以致麝香草酚产率较低, 获得的粗产品还要经过异构体分离和转位, 工序比较复杂。在20世纪90 年代开始, 此合成方法的研究主要集中在寻找适合的催化剂方面, 这样一方面可提高麝香草酚的选择率和产率, 另一方面可使生产过程能在常压下进行, 且少使用酸碱溶液及有机溶剂. 从近年的文献来看, 选择的催化剂主要有氧化物和分子筛两类固体酸催化剂。[0007] 此外，申请号为200810219106.5的专利中提到了一种麝香草酚的制备方法。该方法采用间甲酚与异丙醇为原料，在固定床反应器中进行反应，使用γ-Al2O3催化剂，在反应温度200-350℃下，制备麝香草酚。该工艺的生产原料来源丰富，其产率在40%。[0008] 杨泽榆（麝香草酚的合成[J].催化学报,1990,11(1)）等人开发了以香茅醛为原料, 催化闭环成异胡薄荷醇, 再催化脱氢成房香草酚的方法，其产率能够达到80%以上，
[0002]
但是该生产方法所用上游原料香茅醛来源少，限值了其工业上的应用。[0009] 仇昆仑（百里香酚的研究进展[J].香料香精化妆品,2008,（2））等人报道了一
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说 明 书
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种以薄荷醇或者薄荷酮为原料，在反应釜中使用Ni为催化剂合成了麝香草酚，产率分别为65%和63%。
[0010] 薄荷醇是环类单萜的一种，主要存在于薄荷属植物中。薄荷属植物在我国分布广、生态适应幅度大。薄荷醇可从薄荷油分离得到，也可由香茅醛制造。薄荷醇是一种重要香料。左旋薄荷醇由于其清凉效果，大量用于香烟、化妆品、牙膏、口香糖、甜食和药物、涂擦剂，发挥局部止痒、止痛、清凉（机理：刺激皮肤上的冷感受器但不导致实际温度变化）及轻微局麻等作用。而合成薄荷醇是各种异构体的混合物，价值不大。发明内容
本发明的目的在于，提供一种条件简单、环保、可连续合成麝香草酚的化学方法，克服现有的麝香草酚生产技术中原料、工艺和环保等方面存在的缺陷。[0012] 本发明以混旋的薄荷醇为起始原料，经气化得到薄荷醇气体，在载气的输送下，与活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂发生脱氢反应，经冷凝、纯化即得到麝香草酚。[0013] 进一步的，反应底物薄荷醇气化的进料速度为0.1-0.6ml/min。[0014] 进一步的，反应是以氮气作为载气，进气流速为18-30ml/min，反应体系内温度在547-661K之间。
[0011]
所述催化剂为活性炭负载的Ni/ Na2SiO3，在该催化剂的作用下，反应液在一定温
度下反应生成了麝香草酚，其副产物为薄荷酮或者为对甲基异丙基苯。[0016] 该催化剂可以通过下面的方案制取：
活性炭用15％HNO3溶液浸泡一夜后，过滤并用沸水洗涤，除去残余酸，洗至体系的PH≥7。潮湿的活性炭在室温下晾干，再置于烘箱中393K干燥过夜，然后在马弗炉中673～773K下焙烧5h，备用。
[0017] 将硝酸镍和硅酸钠溶解在适量的水中，加入活性炭中，三者之间的质量比为硝酸镍: 18~25份、硅酸钠: 3~7份、活性炭:72~75份。在室温下搅拌30min。然后经过减压蒸馏除去溶剂，固体在烘箱中程序升温干燥（300K-400K）10h。将干燥好的固体在650-720k下用氢气还原5h，还原后得到活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂。[0018] 本发明的有益效果在于：相对于传统的以间甲酚为原料生产麝香草方法，本方法反应的副产物少，副产物与产品之间的沸点性质差异大使得产物纯化难度下降，提高了产品的品质。此外，薄荷醇来源丰富，能够有效的解决原材料的问题。此外，本方法采用了流化床技术，可以连续生产麝香草酚，提高了麝香草酚产能。通过对单一的金属镍催化剂的改造，得到一个高效的活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂。本方法所采用的Ni/ Na2SiO3催化剂中的硅酸钠能够加强Ni在活性炭上的吸附，而在高温烘培的工序中Na2SiO3形成的孔状结构也在一定程度上增强了单位质量催化剂的催化效果。
[0015]
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说 明 书
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具体实施方式
[0019] 以下通过数个实施例来进一步说明本发明方案，应当理解，以下所有实施例并非对本发明的进一步限定。
[0020] 实施例1 催化剂制备
称取活性炭7.2g用30ml的15％HNO3溶液浸泡一夜后，过滤并用沸水洗涤，除去残余酸，洗至体系的PH≥7。潮湿的活性炭在室温下晾干，再置于烘箱中393K干燥过夜，然后在马弗炉中673～773K下焙烧5h，备用。将18g硝酸镍和0.3g硅酸钠溶解在适量的水中，加入上述活性炭中。在室温下搅拌30min。然后经过减压蒸馏除去溶剂，固体在烘箱中程序升温干燥（300K-400K）10h。将干燥好的固体在650-720k下用氢气还原5h，还原后得到活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂。[0021] 实施例2 催化剂制备
称取活性炭7.5g用30ml的15％HNO3溶液浸泡一夜后，过滤并用沸水洗涤，除去残余酸，洗至体系的PH≥7。潮湿的活性炭在室温下晾干，再置于烘箱中393K干燥过夜，然后在马弗炉中673～773K下焙烧5h，备用。将25g硝酸镍和0.7g硅酸钠溶解在适量的水中，加入上述活性炭中。在室温下搅拌30min。然后经过减压蒸馏除去溶剂，固体在烘箱中程序升温干燥（300K-400K）10h。将干燥好的固体在650-720k下用氢气还原5h，还原后得到活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂。[0022] 实施例3 催化剂制备
称取活性炭7.5g用30ml的15％HNO3溶液浸泡一夜后，过滤并用沸水洗涤，除去残余酸，洗至体系的PH≥7。潮湿的活性炭在室温下晾干，再置于烘箱中393K干燥过夜，然后在马弗炉中673K下焙烧5h，备用。将25g硝酸镍和0.3g硅酸钠溶解在适量的水中，加入上述活性炭中。在室温下搅拌30min。然后经过减压蒸馏除去溶剂，固体在烘箱中程序升温干燥（300K-400K）10h。将干燥好的固体在650k下用氢气还原5h，还原后得到活性炭负载的Ni/ Na2SiO3催化剂。[0023] 实施例4
取实施例1制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至547K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率70%。[0024] 实施例5
取实施例1制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率82%。[0025] 实施例6
取实施例1制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至661K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率79%。
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说 明 书
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实施例7
取实施例2制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.1ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率75%。
实施例8
取实施例2制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.6ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率69%。[0028] 实施例9
取实施例2制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为18ml/min。麝香草酚的收率75%。[0029] 实施例10
取实施例3制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为30ml/min。麝香草酚的收率73%。[0030] 实施例11
取实施例3制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率75%。[0031] 实施例12
取实施例3制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率73%。
[0027]
实施例13
取实施例3制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率80%。[0033] 对比实施例1
取实施例3制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.6ml/min、氮气的流速
[0032]
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为33ml/min。麝香草酚的收率61%。[0034] 对比实施例2
取实施例1制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至690K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.4ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率65%。[0035] 对比实施例3
取实施例2制备好的催化剂加入到反应流化床，打开载气N2排除反应体系内的空气，通N2气流30min。反应体系空气排除后将体系温度升至635K，当体系温度达到设定值后，向体系通入经过气化了的薄荷醇气体和氮气，薄荷醇气体的流速为0.8ml/min、氮气的流速为23ml/min。麝香草酚的收率65%。
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