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验证类别 验证项目 起草 工 艺 验 证 氯化钠注射液工艺验证 起草人： 起草日期： 审核意见 审核人： 审核日期： 批准意见： 批准人： 批准日期： 验证小组 及相关验证组员 目 录
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1.引言 1.1.概述 1.2.目的 1.3.相关文件 2.产品生产工艺示意图 3.标准
3.2.清洗后聚丙烯输液瓶的合格标准 3.3.封口的合格标准
3.4.配制、过滤及洗灌封完成后药液的标准 3.5.灭菌后的半产品合格标准 3.6.灯检后半成品合格标准 3.7.检漏后半成品合格标准 3.8.贴签合格标准 4.验证职责 5.验证的实施 6.验证的周期 7.验证报告及评价
1.引言
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1.1.概述
公司聚丙烯输液产品已经生产一年，根据验证周期按照公司验证总计划对其工艺的稳定性及重现性进行考察，再验证；其产品工艺是由制备工艺用水、配制、理瓶、洗灌封、灭菌、灯检、检漏、贴签、装箱入库的各工序组成。
氯化钠注射液用采用工艺采用浓配法和稀配法相结合的工艺。该工艺在配制的过程中，通过在浓配罐中加适量活性炭（约0.2%），并采用加热搅拌，使药液与活性炭充分接触，以彻底吸附或除去药液中热原、细菌、色素等其它杂质。再搅拌、循环回料15-20min。
稀配药液依次通过串联的微孔过滤器、除菌过滤器进入高位槽，在重力作用下药液从高位槽恒速自流通过灌装机分料管，由于灌装机恒速旋转，料斗又在灌装机内按圆形等距排列，这使通过灌装机分料管的药液均匀地分配到各料斗内进行灌装。对除菌滤芯进行了完整性检验检测，以确保其安全可靠。
在洗瓶、灌装、封口工序选用了目前较先进的洗灌封（三位一体）联动机。洗瓶工序：纯化水（或洗瓶后回收注射用水）内外冲洗9工作位（内洗6个工作位，外洗3个工作位），洁净气内吹洗3工作位，注射用水内冲洗6个工作位，最后洁净气内外吹洗各3个工作位后转向灌装工序；灌装工序：采用恒速等距自流式原理灌装，灌装时机械手夹住瓶口部对准灌装口，防止药液外溅，保证装量的均衡；封口工序：采用双层加热板进行非接触热熔式焊盖封口，当瓶盖与瓶口端面同时加热熔化成糊状时，瓶盖下行与瓶口压合熔焊
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在一起。
灭菌工序选用目前国际上对瓶装液体进行灭菌处理的先进设备--水浴式灭菌器。它采用高温过热水淋浴方式对输液瓶进行加热和灭菌。水浴灭菌方式具有灭菌温度均匀，温度控制范围宽，调控可靠等优点；同时先进的计算机控制可实现F0值自动计数，对灭菌过程进行监控。灭菌过程结束后，通过冷却水间接循环喷淋水，对输液瓶进行强制冷却，使产品温度降至≤60℃，防止药液长期处于高温状态发生变质，同时避免冷却水直接冷却造成的输液瓶发生较大变形，并避免发生二次污染。我公司采用最科学的121℃，保温15分钟灭菌方式灭菌，灭菌效果好，灭菌效率高。灭菌效果和热稳定性是灭菌工艺的关键，因此，为确保产品质量，必须对输液车间聚丙烯线灭菌工艺进行验证。
灯检工序装置的常用的伞棚式，背景为黑色，光源采用日光灯（功率25W，照度2000LX-3000LX），与其它生产操作间完全隔离，这样就减少了外界环境对灯检过程的影响。可见异物检查时药液的温度、检查时间、操作人员的视力和检查持续时间是影响可见异物的关键因素。
检漏、贴签工序选用JL型检漏机和T808平面贴签机。检漏工序：是由人工把已灯检的半成品聚丙烯输液瓶放入检漏机加瓶板里，调好输液瓶位置，输液瓶经气缸挤压变形，挑出不合格品（有漏气、漏液现象的），合格品转过90度后输液瓶自由落下，转到贴签工序。检漏机对输液瓶的检漏效果相当关键，对此进行验证。贴签工序：
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经检漏合格的聚丙烯输液产品通过贴签机测物电眼，PLC接受到信号后下达打印及贴签指令，打印机准确喷印，贴标头准确地将标签贴到聚丙烯输液瓶上。因此，对此工序的印批、贴标效果进行验证。 1.2.目的
1.2.1.检查并确认洗瓶过程符合工艺要求，保证免洗组合盖和清洗
后的聚丙烯输液瓶能达到质量要求。 1.2.2.检查并确认封口对齐，无漏液漏气现象。
1.2.3检查并确认药液配制时的搅拌、循环回料均匀时间。 1.2.4.检查并确认配制工艺及药液过滤系统的除热原、除细菌效果。 1.2.5.检查并确认稀配完成后，药液在流水线设备发生故障情况下
可以存放的适宜时间。
1.2.6.考察药液从灌装结束到灭菌可存放的适宜时间。 1.2.7.检查并确认灌装机装量波动范围是否达到质量标准要求。 1.2.8.检查灭菌效果是否到达质量要求。
1.2.9.确认经灯检工序可见异物检查后半成品，其可见异物始终如
一是合格的，即灯检工艺稳定、可靠、生产的产品可见异物检查全部符合标准。
1.2.10.检查并确认操作人员在规定的灯检时限内，所检查产品全部
符合标准。
1.2.11.检查并确认经检漏、贴签的半成品全部符合标准。 1.3.相关文件
《验证管理规程》 FZ-M-YZ001
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《工艺验证管理规程》 FZ-M-YZ002 《检验器具清洁规程》 FZ-O-QJ001
《氯化钠注射液质量标准（内控）及检验方法》FZ-T-CP003 《氯化钠注射液工艺规程》FZ-T-GY004 《浓、稀罐操作规程》FZ-O-SB033
《SXGF32/18型聚丙烯输液瓶洗灌封联动机标准操作程序》FZ-O-SB039
《聚丙烯浓配生产操作程序》FZ-O-GW031 《聚丙烯稀配生产操作程序》FZ-O-GW032 《洗灌封生产操作程序》FZ-O-GW040 《聚丙烯灭菌生产操作规程》FZ-O-GW034 《中间体化验操作规程》FZ-O-GW004
《洗灌封机、浓、稀配罐及其附属管道清洁规程》FZ-O-QJ034 《微孔过滤器清洁规程》 FZ-O-QJ002
《PH
测定法》FZ-T-JY007
《旋光度测定法》FZ-T-JY008
《可见异物检查法》FZ-T-JY004 《不溶性微粒检查法》FZ-T-JY003 《细菌内毒素检查法》FZ-T-JY002 《微生物限度检查法》FZ-T-JY029 《无菌检查法》FZ-T-JY006
《聚丙烯灯检送瓶操作程序》FZ-O-GW035
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《外观检查法》FZ-T-JY005
《PSM型水浴灭菌器操作规程》FZ-O-SB029 《聚丙烯灭菌生产操作程序》FZ-O-GW034 《JL型检漏机标准操作程序》FZ-O-SB041 《T808平面贴签机标准操作程序》FZ-O-SB043 《聚丙烯输液包装生产操作程序》FZ-O-GW037 2.氯化钠产品生产工艺示意图
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饮用水 聚丙烯颗粒 原辅料 叠片式过滤器 注塑成型 称量 程控超滤器 瓶胚 浓配 一级反渗透 焊环吹瓶 钛棒过滤 二级反渗透 输液瓶 稀配 纯水贮罐 理瓶 微孔过滤器 紫外线杀菌 除菌过滤器 微滤器 纯化水至各使用点洗灌封 灭菌 多效蒸馏器 灯检 注射用水贮罐 检漏贴签 至各使用点装箱 入库
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3.合格标准
3.1.组合盖供应商提供免洗证明。
3.2.经过完整的清洗程序后，进入灌装工位的聚丙烯输液瓶应达到
下列标准：
检验项目 合 格 标 准
外观 光洁明亮、目检无污点、异物 可见异物 灯检无可见异物 微生物数 ≤10个/100ml PH值 5～7
残留量 聚丙烯输液瓶倒立无积水 细菌内毒素 ＜0.25EU/ml
3.3.经封口工位的聚丙烯输液瓶目测瓶口与组合盖封口对齐，有均
匀的熔糊环；用检漏机检查无漏液漏气现象。
3.4.稀配药液搅拌、循环回料时间为15-20min后含量测定应一致。 3.5.配制、过滤及洗灌封完成后药液的合格标准：
检 验 项 目 不溶性微粒 细菌内毒素 微生物数 灌装量：500 ml 250 ml 100 ml 控 制 标 准 ＞25um、≤2粒/ml；＞10um、≤12粒/ml； ＜0.25EU/ml ≤10个/100ml 500～510 ml 250～255 ml 100～105 ml 3.6.经灭菌的半产品无菌检验呈阴性。
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3.7.复检灯检半成品标准：
3.7.1.按《可见异物检查法》复检，均不得检出明显可见异物。如
检出细小可见异物的供试品仅有1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。 3.7.2.出现下列情况为不合格品:
a.药液内含白块、浑浊、白点、纤维、色点等异物。 b.输液瓶漏气、漏液及挂珠。 3.8.检漏后的半成品复检合格率为100%。 3.9.贴签牢固、端正、位置一致、贴标率为100%。 4.验证职责
4.1.输液车间验证小组成员负责滤芯与注射用水、药液组分的实验
工作、取样及组分含量、PH值的测定，QC验证小组负责相关项目的检查。
4.2.输液车间验证小组成员负责起泡点试验装置安装，并具体操作，
测出起泡点的最小压力，质量监督员负责各点取样并送样。 4.3.输液车间验证小组成员负责检查清洗后聚丙烯输液瓶部分项、
灌装装量及封口等；对稀配药液搅拌、回料适宜时间进行考察。 4.4.输液车间验证小组成员负责收集组合盖相关证明。
4.5.输液车间验证小组成员负责灭菌后半成品、灯检后半成品、检
漏后半成品及贴签后半成品的抽样。
4.6.输液车间验证小组成员负责灯检半成品、检漏半成品及贴签效
果的复检。
4.7.由QC验证小组成员负责检查样品不溶性微粒，细菌内毒素，微
生物限度、无菌。
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5.验证的实施
5.1.组合盖供应商提供免洗证明。
5.2.检查并确认洗瓶及封口效果。每批测试1次，连续测试3批。
生产前待注射用水冲洗过滤器、高位槽、相关管道及灌装机后，开机进瓶，取经完整洗瓶工序清洗的20个聚丙烯输液瓶目测检查外观及残留量；经完整洗瓶工序、灌装工序及封口工序灌装经0.22um过滤器过滤注射用水26瓶，6瓶立即送检验科检查细菌内毒素及微生物限度，20瓶由车间验证小组检查封口、可见异物、PH值。 5.3.检查并确认配制工艺及药液过滤系统的除细菌内毒素、除菌、不溶性微粒效果。每批测试1次，连续测试3批。
在生产中，给浓配罐中放50万ml注射用水，加入原料及0.2%活性炭，煮沸15～20min（边煮沸边搅拌），回料3～5min后，再用泵输送到稀配罐中；打开搅拌器，并加注射用水至500万ml，搅拌并回料15～20min。测定并调整含量及PH值，合格后经精滤器、除菌过滤器过滤后灌装；灌装初时取样6瓶，送质检科检验不溶性微粒，细菌内毒素、微生物数。
5.4. 检查并确认搅拌、循环回料均匀的适宜时间。
在稀配加注射用水至配制量，搅拌、循环回料6min、9min、12min、15min、18min时从稀配罐上部和下部分别取样1瓶（共10瓶），立即送中检室进行含量、PH值测定。
5.5.检查并确认浓、稀配完成后，药液在流水线设备发生故障情况下，可以存放的适宜时间。
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在稀配完成后，对药液进行回料后灌装，在洗灌封口分别取样30瓶分五组，然后由验证小组成员送样到质检科分别放置2h、4h、6h、8h、10h检验不溶性微粒，细菌内毒素、微生物数。（汇总时将5.3.结果按0小时取样检查结果）
5.6.考察药液从灌装结束到灭菌可以存放的适宜时间。
在每批灌装结束后，在灭菌前取24瓶。质检科分成四组，在放置2h、3h、4h、5h分别进行细菌内毒素，微生物数及不溶性微粒的检测。
5.7.检查并确认灌装机装量波动范围是否达到质量标准要求。
在同一时间取洗灌封后输液瓶18瓶，放至室温，检查装量是否在正常波动范围之内。
5.8. 药液灭菌后在不同位置取样31瓶（在验证确定的最冷点处必须取样），30瓶（必须包括最冷点取得样品）用于无菌检查，1瓶用作细菌内毒素检查。
5.9.检查所有灯检架下照度情况。
5.10.任意抽取灯检合格品160瓶，置铁盘中，放至室温（20℃左右）后复检。手持一瓶药液置灯检棚边缘处，至光源距离约20cm，至人眼距离为20～25cm，手持颈部使药液缓慢翻转，按直立、平视、倒立三步旋转法轻轻翻转，用目视检，先用黑色背景对照，再与白色背景对照，每次检查时限15s。
5.11.生产过程中随机抽三名灯检人员，记录其灯检时间，并将其灯检1h、2h、3h、4h的灯检（检查时限8s/2瓶）合格品每次分别取
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20瓶（按时间长短放入铁盘中标注）共240瓶，由QC可见异物检验员按《可见异物检查法》复检（检查时限15s/瓶）。 按以上程序连续确认三次。
5.12.随机抽取检漏合格品100瓶，置铁盘中，按《检漏机操作规程》复检。按以上程序连续确认三次。
5.13.连续抽取贴签半成品180瓶，置铁盘中，目测检查应合格。按以上程序连续确认三次。 6.验证周期
6.1.生产工艺变更后需进行再验证。 6.2.设备变更或大修后需做验证。 6.3.每年应进行一次再验证。
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