综述
ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＭａｙ２０１９ꎬＶｏｌ.４１ꎬＮｏ.９
微小ＲＮＡ作为生物标记物在结直肠癌诊断和预后中的应用▲
(陕西中医药大学医学科研实验中心ꎬ咸阳市 ７１２０４６ꎬ电子邮箱:ｗ￣ｇｏａｈｅａｄ＠１６３.ｃｏｍ)
【提要】 结直肠癌是造成全球癌症死亡的主要原因之一ꎮ结肠上皮细胞中各种遗传物质表达水平的改变可推动结直肠癌的发生和发展ꎮ微小ＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种小分子单链ＲＮＡꎬ能通过与靶基因ｍＲＮＡ的特异性结合ꎬ引起靶基因ｍＲＮＡ的降解或抑制ｍＲＮＡ的翻译ꎮ目前ꎬ在结直肠癌中大约有２５０个ｍｉＲＮＡ的丰度和(或)功能发生改变ꎮ本文对ｍｉＲＮＡ作为生物标记物在结直肠癌诊断及预后中的潜在应用价值进行综述ꎮ
【关键词】 结直肠癌ꎻ微小ＲＮＡꎻ生物标记物ꎻ诊断ꎻ预后ꎻ综述
【中图分类号】 Ｒ７３５.３ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 ０２５３￣４３０４(２０１９)０９￣１１６４￣０３ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１９.０９.２５ 结直肠癌是全球与癌症相关死亡的第４大死因[１]ꎮ尽管２０％~３０％的结直肠癌患者携带遗传突变基因ꎬ但大多数患者的发病呈散发性[２]ꎮ有报道但结直肠癌的发病率仍然居高不下[３]ꎮ目前ꎬ结直肠癌的治疗仍是以手术切除、化疗及放疗为主的个体化综合治疗ꎬ针对Ⅲ~Ⅳ期肿瘤可采用分子靶向药物治疗ꎮ目前批准的新药主要是针对肿瘤血管生成的生物制品或表皮生长因子受体ꎬ其治疗作用有限ꎬ在表皮生长因子受体抑制剂存在的情况下ꎬ携带ＲＡＳ基因稀有突变的结肠癌患者(约４０％)可能对这些新药产生耐药性[４]ꎮ因此ꎬ针对微小ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬ疗提供新的靶点ꎮ本文对ｍｉＲＮＡ作为生物标记物在结直肠癌诊断及预后中的应用进行综述ꎮ
显示ꎬ１９９１~２０１１年间结直肠癌死亡率呈下降趋势ꎬ
王 冲 徐 立 李兆波
中的表达下降ꎮ目前已有数百种ｍｉＲＮＡ被证明在恶性肿瘤中表达异常ꎬ其中部分ｍｉＲＮＡ可通过调节重要致癌基因和抑癌基因的表达而发挥作用ꎮ
２ ｍｉＲＮＡ与结直肠癌
ｍｉＲＮＡ)或其他途径的治疗将为结直肠癌的预防和治
１ ｍｉＲＮＡ概述
ｍｉＲＮＡ是长度为２１~２３个核苷酸的单链小分子ＲＮＡꎬ于１９９３年作为负转录后调控因子首次在秀丽隐杆线虫中被发现[５－６]ꎮｍｉＲＮＡ的转录初产物初
级ｍｉＲＮＡ(ｐｒｉｍａｒｙｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｐｒｉ￣ｍｉＲＮＡ)从细胞核向细胞质输出ꎬ并被剪切形成ｍｉＲＮＡ前体ꎻｍｉＲＮＡ前体被Ｄｉｃｅｒ酶识别并剪切产生成熟的ｍｉＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ由ＲＮＡ诱导的沉默复合物催化而与靶ｍＲＮＡ的３￣ＵＴＲ“种子序列”结合ꎬ从而导致后者降解或抑制其翻译ꎮ２００２年ꎬＣａｌｉｎ等[７]首次发现ｍｉＲＮＡ￣１５和ｍｉＲＮＡ￣１６在慢性淋巴细胞白血病患者
早期筛查是预防结直肠癌发生的重要方法ꎬ筛查方法包括粪便潜血试验和结肠镜检查[８]ꎮ对于高危人群如有家族病史、罹患炎性肠病、家族性腺瘤性息肉病、Ｌｙｎｃｈ综合征等ꎬ通常建议更早、更频繁地通过结肠镜检查来筛查结肠癌ꎮ一般情况下ꎬ进行结直肠癌筛查时先进行粪便潜血试验ꎬ对阳性患者再进行结肠镜检查ꎮ粪便潜血试验是目前应用最为广泛的一种无创筛查结直肠癌的技术ꎬ该方法通过检测粪便中的血红蛋白水平来初步筛查肠道病变人群ꎬ因此ꎬ能够使结直肠癌的死亡率降低２４％~３９％[８]ꎬ但这种方法的敏感性和特异性均较低ꎮ结肠镜检查是使用最普遍的结直肠癌筛查方法ꎬ其可以评估左右侧结肠的健康状况ꎮ研究显示ꎬ结肠镜检查可以准确定位病变部位并发现肠道病变的性质ꎬ甚至对早期的癌前病变有一定的治疗作用ꎬ可将结直肠癌的发病率降低３０％~７５％[８]ꎻ但近２５％的结肠息肉在结肠镜检查中会被漏诊[９]ꎬ而且结肠镜检查价格昂贵且具有侵袭性ꎬ不适合大规模人群的结直肠癌初步筛查ꎮｍｉＲＮＡ在血液和粪便中的表达稳定ꎬ可以很好地反映其在结直肠癌患者肿瘤组织中的表达水平ꎬ因此ꎬ检测患者粪便或血液中的ｍｉＲＮＡ含量可作为筛查结直肠癌患者的生物标记物之一[１０]ꎮ虽然使用ｍｉＲＮＡ筛查结直肠癌或许不能完全取代常规结肠镜检查ꎬ但
▲基金项目:陕西省高校科协青年人才托举计划(２０１６０２２６)ꎻ陕西省教育厅科学研究计划项目(１７ＪＫ０２１８)ꎻ陕西中医药大学自然科学培育基金(２０１５ＰＹ１７)
作者简介:王冲(１９８６~)ꎬ女ꎬ博士ꎬ讲师ꎬ研究方向:结肠炎－癌转化的分子机制ꎮ
广西医学 ２０１９年５月第４１卷第９期
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物标记物ꎬ检测血液或粪便中ｍｉＲＮＡ的表达水平或可作为结直肠癌筛查的补充方法之一ꎮｍｉＲＮＡ具有相当大的潜力作为结直肠癌的生物标记物ꎬ检测结直肠癌患者血清和粪便中ｍｉＲＮＡ的表达水平可能为其诊断和预后提供最全面的评估ꎬ这为肿瘤发生和转移的机制研究提供新的思路ꎮ
这种方法的侵袭性更小ꎬ经济效益更高ꎬ可作为筛查结直肠癌的替代方案ꎮ
有研究报道ꎬｍｉＲＮＡ￣２１在许多肿瘤中表现出促癌特性[１１]ꎬ其在结直肠癌患者血清和粪便中的表达升高ꎬ且随着结直肠癌的进展逐渐增加[１２－１３]ꎮｍｉＲＮＡ￣２１的表达水平可以准确预测局部肿瘤浸润深度、淋巴结累及和远处转移情况[１３－１４]ꎮ在原发性结直肠癌患者的组织和血清中ꎬｍｉＲＮＡ￣２１的高表达与肿瘤大小和远处转移有关[１５]ꎮ此外ꎬｍｉＲＮＡ￣２１在肿瘤中的高表达也与化疗不良反应和无病生存率降低参 考 文 献
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ｍｉＲＮＡ￣２０ａ/血浆中ꎬｍｉＲＮＡ￣１７￣９２癌患者肿瘤组织和血[１８]表达或均升高ꎬ、ｍｉＲＮＡ￣９２ａ簇的成员如[１７]ｍｉＲＮＡ￣１７[１７]和ｍｉＲＮＡ￣１８ａ[１９]等的、而ｍｉＲＮＡ￣１７￣９２簇的表达升高与结直肠癌复发和预后不良有关ꎮ因此ꎬ通过检测结直肠癌患者血清和粪便中ｍｉＲＮＡ￣１７￣９２簇的表达水平有助于判断其预后 血清中的表达上调 癌基因ｍｉＲＮＡ￣２９ａꎮ
[２０]直肠癌患者粪便中的表达特异性升高ꎬ值得注意的是在结直肠癌患者肿瘤组织和ꎬｍｉＲＮＡ￣２９ａꎬ但其在结肠癌在患者粪便中却没有升高[２１结直肠癌肝转移患者的肿瘤组织和血清中的表达水ꎮ研究发现ｍｉＲＮＡ￣２９ａ在平均较高ꎬ清中的表达量也升高ꎮ因此被认为是早期发现结直肠癌肝转移的标志物[２２]虽然ｍｉＲＮＡ￣２９ａ[２３]结直肠癌潜在的诊断性生物标记物而进行广泛研究ꎬ但ｍｉＲＮＡ￣２９ａ在多发性骨髓瘤患者血仍然被作为ꎮ目前ꎬｍｉＲＮＡ￣２９ａ判断结直肠癌预后的机制尚不清楚 ꎬ因 但其表达量的升高可能预示着早期转移[２２]ꎮ
ꎬ可以促进结直肠癌的转移ｍｉＲＮＡ￣２００ｃ是一种促进上皮细胞分化的原癌基[１４]可导[２４]致结直肠癌细胞系产生细ꎮ胞沉默凋亡ｍｉＲＮＡ￣２００ｃ并减中表达上调与患者生存率降低有关ꎮ研究显示ꎬｍｉＲＮＡ￣２００ｃ在结直肠癌肿瘤组织少侵袭ꎮＴｏｉｙａｍａ等[１５]ꎬ但与肿瘤分期无关[２５]的研究显示ꎬ在Ⅳ期结直肠癌患者血清ｍｉＲＮＡ￣２００ｃ的表达水平高于其他分期和正常人群ꎬ其在淋巴结、肝脏和其他远处转移瘤中的表达水平也较高ꎮ因此ꎬｍｉＲＮＡ￣２００ｃ或可作为结直肠癌远处转移的标记物ꎮ
３ 小大 量结
研究表明[１３－１４ꎬ２２－２３ꎬ２５]ｍｉＲＮＡ或可作为结直肠癌患者诊断和预后评估的生ꎬ血液和粪便中的
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(收稿日期:２０１９－０２－０７ 修回日期:２０１９－０４－１４)
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