青蒿素的性质及合成

院系：化工学院

专业：应用化学

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2016/1/12

摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。

关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物

Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weaponsagainstmalarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from thefollowing aspects： sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin productionfrom plant tissue cultures。

Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives

1、前言………………………………………………………………

2、青蒿素的基本性质………………………………………………

（1）分子结构…………………………………………………………

（2）理化性质…………………………………………………………

（3）药动力……………………………………………………………

（4）提取工艺…………………………………………………………

3、合成方法…………………………………………………………

（1）全合成…………………………………………………………

（2）半合成…………………………………………………………

（3）生物合成………………………………………………………

4、衍生物…………………………………………………………

5、抗癌功能…………………………………………………………

6.结论………………………………………………………………

1前言：

青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用；还具有一定的抗肿瘤作用等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。

2青蒿素的基本性质

1分子结构: 青蒿素的分子式为 C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的 1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括 7个手性中心，合成难度很大。

2理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶；熔点：156-157℃ 。

3药动学：青蒿素青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

4提取工艺

提取分离青蒿素的方法有多种，适合中型生产的工艺流程如下：

青蒿叶

70%乙醇浸出

浸提液

活性炭脱色，减压浓缩至1∕5

浸膏 上清液

70%EtOH溶解、浓缩

静置析晶、滤过

粗晶Ⅰ 母液

重结晶 加石灰乳净化，滤过

青蒿素

滤液 沉淀

加乙酸调pH6-7，减压浓缩、

静置析晶、滤过

粗晶（与粗晶Ⅰ合并） 母液（弃去）

3、青蒿素的合成方法

（一）全合成路线：

香茅醛为原料

可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯

2010年，Yadav也报道了以香茅醛为起始原料的全合成路线，该路线通过脯氨酸衍生物和3，4-二羟基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮(MVK)的1，4 不对称加成合成中间体2b，随后经分子内羟醛缩合可得到不饱和醛酮中间体3b。3b与甲基格氏试剂加成，得到非对映异构体4b和4b'的混合物，该混合物在SnCl4存在下环烯化得到关键中间体5b。化合物5b和9-BBN经立体选择性不对称硼氢化、氧化可以85%收率和90%制得伯醇6b。6b经两步氧化成相应酸8b后再与碘甲烷甲酯化制得关键前体9b，9b最后经过光氧化反应等一共12步反应合成了青蒿素。该路线关键前体9b的总收率可达13%，但由于最后一步光氧化的收率较低只有25%，总收率为5%。

（二）半合成路线

通过全合成方法来合成青蒿素，通常路线较长，因此总收率较低，成本也居高不下。因此利用具有适宜青蒿素骨架的青蒿素前体，如青蒿酸( arte-annuic acid) 、青蒿素 B( arteannuin B) 、青蒿烯 ( artemisitene)等，采用半合成方法，可以有效减少合成步骤。目前半合成方法研究大都集中在生物合成方面，采用的中间体也多达十几种。笔者将总结青蒿素的化学半合成方法，由于青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构象，因此目前化学半合成方法大都以青蒿酸为原料。

1989年，吴毓林等以青蒿酸为原料合成了青蒿素，他们先用重氮甲烷甲酯化，再经NaBH4/ NiCl2还原可得到双氢青蒿素甲酯 2L，最后经LiAlH4还原可得到青蒿醇3L。青蒿醇经臭氧环化反应，得到环状烯醇醚4L。4L在低温下以亚甲基蓝为光敏剂光照氧化后用三甲基硅氟甲磺酸酯处理以 62% 的收率得到了脱氧青蒿素5L。5L最后经ＲuCl3和高碘酸钠氧化得到最终产物青蒿素，该路线的总产率在 35% ～ 53% 之间。该合成路线较简便，条件易于控制，总收率可达 37% ，是一条具有工业化价值的合成路线。

(三)青蒿素的生物合成

了解青蒿中青蒿素的生物合成途径与该药的生产密切相关。包括：(1)通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；(2)通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控,或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；(3)利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制酶的效率。

由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂,因而对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复杂性。对于倍半萜内酯的合成,其限速步骤一是环化和折叠成倍半萜母核的过程,另一个限速步骤为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。Akhila等通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究,认为青蒿素的生物合成途径如图所示,从法尼基焦磷酸出发,经牦牛儿间架、双氢木香交酯、杜松烯内酯和青蒿素,最终合成青蒿素。

4、青蒿素-衍生物

青蒿素由于存在近期复燃性高、在油中和水中的溶解度低以及难以制成合适的剂型等不足,需对其结构进行改造,以期在保持青蒿素优良药理作用基础上开发新药,进一步改善和提高药效。

青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等克服了青蒿素复燃率高的弊病。

（1）蒿甲醚(蒿甲醚的化学名称为12-B-甲基二氢青蒿素(C16H25O5=298.38)。其抗疟作用为青蒿素的10至20倍,目前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。

（2）双氢青蒿素　比青蒿素有更强的抗疟作用,它由青蒿素经硼氢化钾还原而获得

利用植物组织培养来生产青蒿素,以及利用基因工程技术进一步提高青蒿素含量,是目前青蒿素研究的方向之一。而将青蒿素用于抗肿瘤也是未来青蒿素研究的重点之一。

5、青蒿素的抗癌功能

青蒿药物作为抗疟的明星药物，已经逐步得到全世界的认同。更重要的是，随着科研工作者对青蒿药物抗疟的作用机理逐步清楚后，还开辟出新的应用领域。青蒿素存在抗肿瘤活性。从机理上讲，疟原虫和肿瘤细胞都含有较高的铁成分，而青蒿素可以结合铁元素，产生自由基，破坏细胞膜。美国华盛顿大学的Lai研究员及Singh副研究员发现，青蒿素对杀死肿瘤细胞不仅效果明显，而且选择性强。它对癌细胞有高度毒性，而对正常乳腺细胞仅有轻度影响。最近，华盛顿大学和华立集团合作，目的是开发青蒿素抗癌药物，这将为青蒿素带来更为巨大的应用潜力。

青蒿素的抗肿瘤作用可能与细胞内的铁有关，这一机制与青蒿素的抗疟作用机制极其相似。铁是与细胞增殖相关的重要金属离子之一，在疟原虫、肿瘤细胞中的含量较正常细胞高，且肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。实验研究发现，青蒿素可以与铁反应产生大量的自由基，而自由基可以破坏肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏，从而杀死肿瘤细胞。因此外源性的铁也可以通过“凋亡”和“胀亡”两种途径增加青蒿素对肿瘤细胞的杀伤作用，例如铁传递蛋白与青蒿素能协同抑制肿瘤细胞的增殖。

青蒿素能与其他药物协同治疗肿瘤。由于常规化疗药物对正常细胞也具有毒性，病人常常耐受差。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素。青蒿素联合其他化疗药物治疗肿瘤可以达到更佳效果。研究人员已经发现青蒿素与5－氟尿嘧啶、吡柔比星、阿霉素等化疗药物具有协同抗肿瘤作用。

青蒿素杀死肿瘤细胞同时还可以抑制血管生成因子的表达；抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管状形成并诱导血管内皮细胞凋亡。通过抑制肿瘤内血管生成，从而大大控制肿瘤的复发和转移。

6、结论

青蒿素作为世界卫生组织推荐的抗疟疾特效药，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究。但是，长期稳定和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。虽然青蒿素的化学全合成还没实现商业应用，但是经过科学家几十年的努力，全合成研究已取得一些突破性的进展。同时，在化学半合成方面，利用常规化学合成方法实现了青蒿素的高效人工半合成，使青蒿素有望可以实现大规模工业化生产。如果顺利实现工业化生产，有望解决困扰世界医药产业界三十多年的青蒿素高效人工合成重大难题，使青蒿素类药物更加便宜、易得，造福数亿患者。

参考文献

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11、陈卫平，青蒿素的合成方法