新型降尿酸药非布索坦的临床研究进展

[摘要] 本资料介绍了新型降尿酸药非布索坦在国外的研究和临床应用情况。根据近年来国内外相关文献资料，进行分析，归纳和总结。非布索坦是一种新型安全有效的降尿酸药，具有良好的应用前景。本资料从非布索坦的结构，药代动力学，药理、以及临床研究与应用方面着手，综述了非布索坦在降尿酸中应用研究进展。 [关键词] 非布索坦；高尿酸血症；药理；临床研究 [中图分类号] r977 [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2013）13-37-03

progress of clinical research on new urate lowering therapy drugs febuxostat liu hui

department of pharmacy， guangxi zhuang autonomous region people’s hospital of wuzhou city， wuzhou 543000， china [abstract] this paper introduces the action and clinical application of febuxostat researched in foreign country. according to the recent domestic and foreign literature， analysis， induction and summary were conducted. the uric acid lowering agent is safe and effective， and has good application prospects. from the structure，

pharmacokinetics， pharmacology， as well as the clinical research and application， it summarized the research

progress of application of febuxostat in reducing uric acid. [key words] febuxostat； hyperuricemia； pharmacology； clinical research

非布索坦（febuxostat）属片剂，是抗痛风药，是第一个非黄嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的作用。非布索坦对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。 1 痛风和高尿酸血症

痛风是体内嘌呤代谢紊乱，导致体内血尿酸增高，和或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积而引起一系列症状的慢性疾病[1]。过去，痛风和高尿酸血症多见于发达国家，而在近些年，随着我国经济的发展和社会的进步，痛风在我国的发病率逐年提高。痛风的发病率跟性别有关，男性的发病率远高于女性，但绝经后的女性和男性的发病率相近[2]。近几年调查显示，美国痛风的发病率为3.9%，其中男性发病率为5.9%，女性2.0%[3]。而我国痛风男性患者发病率为0.83%～1.96%，女性患者发病率为0.07%～0.72%，且呈直线上升趋势[4]。痛风是因为体内的尿酸水平增高而导致尿酸盐在组织器官结晶沉积造成损伤的疾病。因此，高尿酸血症是痛风的生化基础，长期高尿酸血症是痛风的关键原因，即在37℃时，尿酸的饱和浓度为380 μmol/l，高于此值为高尿酸血症[5]。别嘌呤

醇是30多年来唯一应用于临床的降尿酸药，对治疗尿酸生成过多引起的高尿酸血症有着一定的疗效，但由于其选择性较低，抑制尿酸生成的关键酶黄嘌呤氧化酶的同时也抑制体内嘌呤和嘧啶的代谢的酶类，影响嘌呤和嘧啶的代谢，所以长期服用别嘌呤醇会引起很多不良反应，使很多患者无法耐受[6-7]。非布索坦是一种非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，选择性作用于黄嘌呤氧化酶，能够抑制体内尿酸的生产，治疗高尿酸血症具有良好的疗效与安全性[8]。

2 非布索坦的基本资料

非布索坦作为一种与别嘌醇结构不同的新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，能安全有效地降低患者体内尿酸水平。结构式见图1。 3 非布索坦的合成路径

非布索坦的合成方法和路径有很多种，下面介绍国内药学研究者郑凡改进的一种方法，见图2。用对羟基苄氰（2）与硫代乙酰胺反应得4-羟基硫代本甲酰胺（3），再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（4），（4）再与六亚甲基四胺反应得2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-甲基-5噻唑甲酸乙酯（5），（5）再与氯化铵甲醇制得（6），（6）再用异丁基溴取代得2-（3-氰基-4-异丁基氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（7），（7）水解得非布索坦[9]。

4 非布索坦的药理性质

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）是黄嘌呤代谢生成尿酸的关键酶，非布索坦作为一种非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶上的一个鉬嘌呤（molybdenum）相关的分子通道有高效亲和力，非布索坦与通道结合后，阻止黄嘌呤与通道结合，从而抑制了尿酸生成。正由于非布索坦的高度选择性，对嘌呤和嘧啶代谢的其?他酶类（如鸟嘌呤脱氢酶、嘧啶核苷氧化酶、嘌呤核苷磷酸氧化酶等）作用很微弱，不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢，因此在理论上避免了很多副作用，临床研究也证明了这一点[10-14]。 5 非布索坦的代谢动力学

在健康受试者每天80 mg非布索坦的14 d研究发展，非布索坦的绝对生物利用度为84%，达峰时间为1.5 h，峰浓度为3.2 μg/ml。食物和抗酸剂会使绝对生物利用度与峰浓度降低，达峰时间延长。非布索坦的血浆蛋白结合率高达99.2%，平均表观分布容积vd为33～64 l，24 h auc约13.31 μg/（h·ml）。体内和体外研究表明非布索坦主要以氧化和葡萄糖醛酸酸化路径代谢，其消除半衰期t为5～8 h，清除率cl为10～12 l/h。其中2%～44%的剂量通过葡萄糖苷酸化代谢，1%～6%以原药形式直接从肾脏排出，2%～8%别肝脏中的p450酶氧化，且其5种代谢氧化产物对黄嘌呤氧化酶仍有很强大的抑制力，其活性与非布索坦活性相当。此外，有学者按照80 mg/d的剂量给予肝功能正常及肝肾损伤试验者口服，研究结果显示本品可以给予肝肾损伤患者服用[15-19]。

6 非布索坦的临床研究 6.1 ⅱ期临床试验

一项ⅱ期临床研究中纳入了153名痛风患者，其中男性患者136名，女性患者17名，年龄23～80岁。分别有37、38、40、38例给予安慰剂、非布索坦40 mg/d、80 mg/d、 120 mg/d，每天1次，连续治疗28 d。28 d后，安慰组血清尿酸（sua）水平较治疗前分别平均下降2%，而各个剂量的实验组较治疗前则分别下降了37%、44%和59%。尿酸降到356 μmol/l （6 mg/dl）的比例又分别为0、56%、76%和94%。而在试验期间痛风耀斑发生率分别为37%、35%、43%、55%，且一般不良反应4组基本相似[20]。 6.2 ⅲ期临床试验

一项ⅲ期临床研究表明非布索坦比别嘌呤醇在治疗痛风和高尿酸血症患者中疗效更显著、且安全性更好。在760例患有痛风且血清尿酸水平>8 mg/dl的患者中，随机连续52周接受非布索坦80 mg/d（n=256）、120 mg/d（n=251）和别嘌呤醇300 mg（n=253）。为了防止用药后体内尿酸波动而导致痛风发作，前8周给予秋水仙碱0.6 mg，每天两次。本次试验主要考察指标为最后3个月尿酸降低到356 μmol（6 mg/dl）比例、痛风复发率及痛风石面积缩小率。在临床试验结束时，非布索坦80 mg、120 mg与别嘌呤醇300 mg组血尿酸降低到6 mg/dl的比例分别为53%、62%、21%，有明显的统计差异（p正常上限3倍的或儿童pugh评分>9）；（3）黄嘌呤相关的副作用（罕见：xanthinosis等）；（4）孕妇或生育年龄的妇女

避免使用；（5）缺血性心脏病或严重的充血性心力衰竭的患者慎用；（6）严重肾功能衰竭（肌酐清除率20 ml/min的患者，可以考虑用初始剂量为40 mg[24]。 11 结论

非布索坦是新型的非嘌呤类xo抑制剂，其特有的药理作用使其对黄嘌呤氧化酶有高度的选择性，抑制体内的尿酸形成，是别嘌醇过敏或不耐受痛风患者的有效替代品。临床疗效比别嘌呤醇好，能大幅度地降低学尿酸水平，尤适于有肾功能不全的痛风患者。希望该药能尽早在国内上市，给国内痛风患者带来福音。 [参考文献]

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